AZD9291一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌大大降低死亡风险

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2018年的欧洲肺癌大会（ELCC2018）于4月11日正式在瑞士日内瓦拉开帷幕，ELCC是全世界最前沿的肺癌多学科学术活动之一，吸引了所有业内人士的参与。

 

在今年的ELCC大会上，于2017年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2017）上大放异彩的重磅研究FLAURA带来了最新数据更新，更加支持奥希替尼一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）由无进展生存期获益转化为总生存期获益的信心。

 

FLAURA研究的来龙去脉

 

在2016年世界肺癌大会上公布的AURA3研究结果表明：

 

奥希替尼在一线EGFR-TKI治疗后进展，组织标本确认T790M突变的病人中应用，可以继续获得10.1个月的无进展生存期，相比于标准化疗对照组的4.4个月，差异具有显著的统计学意义，通俗的讲就是在疗效PK中完胜化疗。

 

奥希替尼也因此牢固的获取了EGFR阳性NSCLC二线治疗的适应症。

 

问题随之而来，既然奥希替尼在T790M突变的患者中的二线疗效可以完胜化疗，那么奥希替尼能否作为EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的一线治疗方案呢？

 

为了回答这个问题，FLAURA研究应运而生，在ESMO2017上作为在主席论坛汇报的 7 项最新突破性摘要之一横空出世，震惊世界。

 

FLAURA研究阶段性成果

 

FLAURA 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，共纳入 556 名既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，旨在评价奥希替尼与当前标准 EGFR TKI 方案（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性与安全性。

 

本研究的主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DoR、DCR，安全性，和生活质量评分（HRQoL）。

 

FLAURA让人印象深刻的重点数据包括：

 

18.9个月的一线无疾病进展生存期（PFS）傲视群雄：与服用厄洛替尼或吉非替尼的患者相比，服用奥希替尼的患者疾病进展或死亡的风险不到一半。使用奥希替尼的患者PFS 中位值为 18.9个月，而对照组则是10.2个月。

 

具有临床意义的初步总生存（OS）数据：OS的风险比为 0.63，奥希替尼疗效更好。总生存数据在中期分析时达到 25% 的成熟度（服用奥希替尼的患者中，有 21% 死亡；而对照组的患者中有 30% 死亡）。最终的OS分析计划将在后续阶段进行。

 

各亚组的 PFS 改善呈现一致性：在预设所有亚组中，奥希替尼组均展示出一致的 PFS 改善，疾病进展或死亡的风险至少降低了40%，范围包括研究开始时有/无中枢神经系统转移、亚裔/非亚裔、有/无吸烟史，以及第19外显子缺失/L858R的患者。

 

令人印象深刻的缓解持续时间（DoR）与客观缓解率（ORR）：与服用对照药组的患者相比，使用奥希替尼治疗的患者具有两倍多的中位DoR（17.2 个月对 8.5 个月），而 ORR与对照组相比为80%和76%。

 

阶段性成果带来的启示

 

FLAURA 研究的阳性结果表明：

 

与当前的标准治疗相比，奥希替尼显示出优越的具有临床意义的无疾病进展生存优势，在疗效与安全性上均较现有标准一线方案更胜一筹，表现出更佳的风险获益比。

 

而广大病友最关心的问题，是奥希替尼作为EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的一线治疗方案究竟行不行？与现有标准方案相比有没有优势？而最重要的优势体现在总生存期上，假如奥希替尼的总生存期更长，那就再无争议。

 

众所周知，一代或二代EGFR-TKI耐药后，出现T790M阳性的患者接受奥希替尼治疗的无进展生存期加起来大约为20~22个月，这个数据很容易理解，一代或二代的PFS大概10个月左右，三代的PFS大概也在10个月左右，加起来就是这个数了。

 

而FLAURA研究中奥希替尼组的一线中位PFS是18.9个月，没有超过这个数据，这就让医生和病友们都难以选择了。

 

简单的说，按照大家的惯性思维，既然奥希替尼在二线显示了喜人的效果，再加上一代或者二代TKI大约10个月左右的PFS，奥希替尼应用到一线后的期待值，怎么也得超过20个月吧，这样的话，一线选择奥希替尼就是比较显而易见的结论，不用伤脑筋；现在这个18.9个月，有点鸡肋的感觉，说没用吧效果也挺好，说最优方案吧证据力度又不够。

 

其实这样理解有个错觉，或者说惯性思维。

 

第一，20~22个月的无进展生存期是在一代或者二代TKI耐药后T790M阳性患者中取得的疗效，而FLAURA研究中奥希替尼一线18.9个月的PFS是针对所有EGFR突变患者，因此，不能单纯地用PFS数字上的简单相比评判全程管理的最佳次序。

 

第二，从机制上看，奥希替尼在分子结构上的改变，让它比一代TKI更加适应EGFR激酶结构域的结合位点，而且也是不可逆结合，理论上可以完全抑制下游通路的激活。奥希替尼的优势在于涵盖了已经具有T790M突变的亚克隆细胞，无论是获得性的，还是固有的。

 

第三，AURA3实验中奥希替尼用于二线时，虽然入组的病人都是EGFR敏感突变的患者，但是在经过一代TKI治疗之后，除了发生T790M的突变之外（统计比例是50~60%），还有发生了其他基因变化的病人入组（理论上有40%左右），也就是说，尽管AURA3中在一线接受TKI治疗的人群和FLAURA的入组人群在文字上都是敏感突变，可当奥希替尼真正进入人体的时候，面临的情况是有很大不同的。

 

第四，最重要的信息，相比现有的标准方案，奥希替尼一线治疗的总生存期究竟有没有优势，完整的结果还没有出来。

 

FLAURA研究最新成果

 

从ESMO2017上公布的结果可以看出，总生存期只有初步的数据，还得等更详实的数据来进一步说明。

 

这不，在ELCC2018上报道的 FLAURA-PPO（进展后结果）的数据，就给了大家一个阶段性的回答，本次公布的探索性研究终点如下：

 

 

TDT，至研究治疗终止或死亡的时间，定义为从随机化到研究治疗（一线奥希替尼或标准EGFR-TKI治疗）中断或死亡的时间。

 

TFST，至第一次后续治疗时间，定义为从随机化到二线治疗开始的时间。

 

PFS2，从随机化到二次进展的时间。

 

TDTKI，从随机到任何EGFR-TKI治疗中断或死亡的时间。

 

TSST，至第二次后续治疗或死亡的时间。

 

大家可以忽略这些专业性很强的名词，只需要了解背后的结果。

 

结果表明：进展后依次分析不同终点发生的时间，显示相对于标准治疗组，奥希替尼组的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有临床意义的提高，而且所有终点均保持获益一致，进一步支持和印证了总生存期中期分析鼓舞人心的结果。

 

通俗的说，和以往的研究相比较，进展后结果表明各个研究终点均显示出患者获益，且因疗效改善出现后续治疗时间延长的趋势；初步预测患者总生存期获益的可能越来越明显。

 

到此为止，FLAURA研究的结果显示出奥希替尼在一线应用的巨大优势，同时也一定程度上明确了奥希替尼对后线治疗的积极影响。最终完整的总生存期结果将于2019年公布，我们期待这一天早日到来。

 

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