AZD9291一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌大大降低死亡风险

AZD9291小编 发布于 2018-04-18 分类:AZD9291资讯 阅读( 594 ) 评论( 0 )

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AZD9291一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌大大降低死亡风险

2018年的欧洲肺癌大会(ELCC2018)于4月11日正式在瑞士日内瓦拉开帷幕,ELCC是全世界最前沿的肺癌多学科学术活动之一,吸引了所有业内人士的参与。

 

在今年的ELCC大会上,于2017年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO2017)上大放异彩的重磅研究FLAURA带来了最新数据更新,更加支持奥希替尼一线治疗EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)由无进展生存期获益转化为总生存期获益的信心。

 

FLAURA研究的来龙去脉

 

在2016年世界肺癌大会上公布的AURA3研究结果表明:

 

奥希替尼在一线EGFR-TKI治疗后进展,组织标本确认T790M突变的病人中应用,可以继续获得10.1个月的无进展生存期,相比于标准化疗对照组的4.4个月,差异具有显著的统计学意义,通俗的讲就是在疗效PK中完胜化疗。

 

奥希替尼也因此牢固的获取了EGFR阳性NSCLC二线治疗的适应症。

 

问题随之而来,既然奥希替尼在T790M突变的患者中的二线疗效可以完胜化疗,那么奥希替尼能否作为EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的一线治疗方案呢?

 

为了回答这个问题,FLAURA研究应运而生,在ESMO2017上作为在主席论坛汇报的 7 项最新突破性摘要之一横空出世,震惊世界。

 

FLAURA研究阶段性成果

 

FLAURA 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究,共纳入 556 名既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者,旨在评价奥希替尼与当前标准 EGFR TKI 方案(吉非替尼或厄洛替尼)的有效性与安全性。

 

本研究的主要研究终点是PFS,次要研究终点包括OS、ORR、DoR、DCR,安全性,和生活质量评分(HRQoL)。

 

FLAURA让人印象深刻的重点数据包括:

 

18.9个月的一线无疾病进展生存期(PFS)傲视群雄:与服用厄洛替尼或吉非替尼的患者相比,服用奥希替尼的患者疾病进展或死亡的风险不到一半。使用奥希替尼的患者PFS 中位值为 18.9个月,而对照组则是10.2个月。

 

具有临床意义的初步总生存(OS)数据:OS的风险比为 0.63,奥希替尼疗效更好。总生存数据在中期分析时达到 25% 的成熟度(服用奥希替尼的患者中,有 21% 死亡;而对照组的患者中有 30% 死亡)。最终的OS分析计划将在后续阶段进行。

 

各亚组的 PFS 改善呈现一致性:在预设所有亚组中,奥希替尼组均展示出一致的 PFS 改善,疾病进展或死亡的风险至少降低了40%,范围包括研究开始时有/无中枢神经系统转移、亚裔/非亚裔、有/无吸烟史,以及第19外显子缺失/L858R的患者。

 

令人印象深刻的缓解持续时间(DoR)与客观缓解率(ORR):与服用对照药组的患者相比,使用奥希替尼治疗的患者具有两倍多的中位DoR(17.2 个月对 8.5 个月),而 ORR与对照组相比为80%和76%。

 

阶段性成果带来的启示

 

FLAURA 研究的阳性结果表明:

 

与当前的标准治疗相比,奥希替尼显示出优越的具有临床意义的无疾病进展生存优势,在疗效与安全性上均较现有标准一线方案更胜一筹,表现出更佳的风险获益比。

 

而广大病友最关心的问题,是奥希替尼作为EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的一线治疗方案究竟行不行?与现有标准方案相比有没有优势?而最重要的优势体现在总生存期上,假如奥希替尼的总生存期更长,那就再无争议。

 

众所周知,一代或二代EGFR-TKI耐药后,出现T790M阳性的患者接受奥希替尼治疗的无进展生存期加起来大约为20~22个月,这个数据很容易理解,一代或二代的PFS大概10个月左右,三代的PFS大概也在10个月左右,加起来就是这个数了。

 

而FLAURA研究中奥希替尼组的一线中位PFS是18.9个月,没有超过这个数据,这就让医生和病友们都难以选择了。

 

简单的说,按照大家的惯性思维,既然奥希替尼在二线显示了喜人的效果,再加上一代或者二代TKI大约10个月左右的PFS,奥希替尼应用到一线后的期待值,怎么也得超过20个月吧,这样的话,一线选择奥希替尼就是比较显而易见的结论,不用伤脑筋;现在这个18.9个月,有点鸡肋的感觉,说没用吧效果也挺好,说最优方案吧证据力度又不够。

 

其实这样理解有个错觉,或者说惯性思维。

 

第一,20~22个月的无进展生存期是在一代或者二代TKI耐药后T790M阳性患者中取得的疗效,而FLAURA研究中奥希替尼一线18.9个月的PFS是针对所有EGFR突变患者,因此,不能单纯地用PFS数字上的简单相比评判全程管理的最佳次序。

 

第二,从机制上看,奥希替尼在分子结构上的改变,让它比一代TKI更加适应EGFR激酶结构域的结合位点,而且也是不可逆结合,理论上可以完全抑制下游通路的激活。奥希替尼的优势在于涵盖了已经具有T790M突变的亚克隆细胞,无论是获得性的,还是固有的。

 

第三,AURA3实验中奥希替尼用于二线时,虽然入组的病人都是EGFR敏感突变的患者,但是在经过一代TKI治疗之后,除了发生T790M的突变之外(统计比例是50~60%),还有发生了其他基因变化的病人入组(理论上有40%左右),也就是说,尽管AURA3中在一线接受TKI治疗的人群和FLAURA的入组人群在文字上都是敏感突变,可当奥希替尼真正进入人体的时候,面临的情况是有很大不同的。

 

第四,最重要的信息,相比现有的标准方案,奥希替尼一线治疗的总生存期究竟有没有优势,完整的结果还没有出来。

 

FLAURA研究最新成果

 

从ESMO2017上公布的结果可以看出,总生存期只有初步的数据,还得等更详实的数据来进一步说明。

 

这不,在ELCC2018上报道的 FLAURA-PPO(进展后结果)的数据,就给了大家一个阶段性的回答,本次公布的探索性研究终点如下:

 

 

TDT,至研究治疗终止或死亡的时间,定义为从随机化到研究治疗(一线奥希替尼或标准EGFR-TKI治疗)中断或死亡的时间。

 

TFST,至第一次后续治疗时间,定义为从随机化到二线治疗开始的时间。

 

PFS2,从随机化到二次进展的时间。

 

TDTKI,从随机到任何EGFR-TKI治疗中断或死亡的时间。

 

TSST,至第二次后续治疗或死亡的时间。

 

大家可以忽略这些专业性很强的名词,只需要了解背后的结果。

 

结果表明:进展后依次分析不同终点发生的时间,显示相对于标准治疗组,奥希替尼组的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有临床意义的提高,而且所有终点均保持获益一致,进一步支持和印证了总生存期中期分析鼓舞人心的结果。

 

通俗的说,和以往的研究相比较,进展后结果表明各个研究终点均显示出患者获益,且因疗效改善出现后续治疗时间延长的趋势;初步预测患者总生存期获益的可能越来越明显。

 

到此为止,FLAURA研究的结果显示出奥希替尼在一线应用的巨大优势,同时也一定程度上明确了奥希替尼对后线治疗的积极影响。最终完整的总生存期结果将于2019年公布,我们期待这一天早日到来。

 

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