AZD9291耐药位点新发现

AZD9291小编 发布于 2018-01-15 分类:AZD9291资讯 阅读( 465 ) 评论( 0 )

AZD9291耐药位点新发现。时至今日,科学家们从未放弃过对于各种药物的研究。这不,AZD9291耐药位点又有了新的发现,跟海得康AZD9291直邮网小编一起来看看吧:

AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合,选择性针对 EGFR 敏感突变及 T790M 耐药突变,是用于 NSCLC 患者治疗的第三代 EGFR-TKI 药物。在AURA及AURA3研究中,针对T790M突变患者,接受奥希替尼治疗均取得了很好的疗效。研究显示:奥希替尼组的T790M阳性患者其中位PFS(10.1m VS 4.4 m)及客观缓解率(71% VS 31%)均显著高于铂类+培美曲塞治疗组。

AZD9291耐药位点新发现

但耐药是不可避免的,目前已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种:

1、EGFR本身位点突变,像C797S、L861Q突变;

2、下游信号通路激活,像BRAF V600E和PIK3CA E545K 突变;

3、旁路信号激活,像ERBB2 和 MET 扩增。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者,发现了新的EGFR耐药位点:G796D。

研究实例

该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者,并且具有多处远端脑转移和骨转移,下面是该患者的整个治疗史:

首先该患者接受多线化疗治疗及吉非替尼治疗,疾病进展后行基因检测,发现有T790M突变。继而接受奥希替尼治疗,6.5个月后,疾病进展,随后进行放射治疗。

为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因,研究者选取了三个时间点(pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD)采集血液得到血浆样本,通过NGS测序发现:在pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的L858R,有意思的是还检测到0.61%的G796D;在gefitinib PD的样本中检测到1.85%的T790M,与组织结果一致;在osimertinib PD的样本中未检测到L858R及T790M突变,但G796D的突变含量从0.61%增加到1.91%。

数据中可以看出G796D是对奥希替尼耐药的一个新生突变(de novo  mutation)。并且从三个时间点的血浆中L858R、T790M、G796D的变化来看,G796D是独立于T790M和L858R的突变位点。

为了确认G796D突变对奥希替尼的耐药作用,研究者又进行了体外实验,探究奥希替尼对携带不同突变类型的Ba/F3细胞株的GI50,研究结果显示:对于L858R或L858R/T790M突变,奥希替尼的GI50为30-40nM,而对于G796D突变的GI50为1.5-2μm,增大了50倍。

另外从上表中可以看出G796D突变对吉非替尼也是有一定的耐受作用,这也是研究者得到的结论,但为什么gefitinib PD的血浆样本中没有检测到G796D呢?研究者推断可能是因为G796D突变位点相对于L858R/T790M较温和,因此在吉非替尼产生耐药时主要以L858R和T790M突变为主,当L858R/T790M被奥希替尼抑制以后,G796D才大量出现。

同时该研究也揭示了G796D突变对奥希替尼的耐药机制:是因为G796D突变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。突变的D796残基的亲水侧链CH2COOH插入奥希替尼的多脂中心结构,或者是将奥希替尼挤出目前的结合位置,或者是将结合环扭曲影响铰链结合,从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合,产生耐药。

AZD9291耐药新位点的发现对于患者们朋友们来说,肯定是一个好消息,使得患者对于该药的服用和性质有了更加清晰的认知。

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